心のクリニック
院長ブログ
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「カリフォルニア・ロケットという抗うつ薬の処方があると聞いた」「名前からすると、かなり強い薬なのではないか」「普通の抗うつ薬が効かなかった時に使う特別な治療なのだろうか」。精神科の薬について調べていると、California Rocket Fuel（カリフォルニア・ロケット燃料）という少し変わった言葉を目にすることがあります。
これは正式な薬の商品名でも、医学的な治療法の名称でもありません。一般的には、抗うつ薬であるベンラファキシンとミルタザピンを併用する治療を指す俗称です。
ベンラファキシンはSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）、ミルタザピンはそれとは異なる仕組みでセロトニンやノルアドレナリンの神経伝達に作用する抗うつ薬です。
異なる作用機序を組み合わせることで強い抗うつ効果が期待できるのではないか、という考えから「ロケット燃料」という印象的な名前が広まりました。
しかし、ここで非常に重要なのは、
💡この記事のポイント
カリフォルニア・ロケット燃料は「非常に強力で、他の治療より明らかに効くことが証明された特別な処方」という意味ではありません。
ベンラファキシンとミルタザピンの併用は、特に通常の抗うつ薬治療で十分な改善が得られなかった場合に検討されることがありますが、大規模研究では抗うつ薬単剤を明確に上回る効果は確認されていません。一方で、症状やこれまでの治療経過によっては臨床上選択されることがあります。
という点です。
名前だけが一人歩きしやすい治療ですので、今回はカリフォルニア・ロケットとは何なのか、なぜこの組み合わせが考えられたのか、どのような研究結果があるのか、副作用や注意点は何かについて詳しく説明します。
California Rocket Fuelとは、主として
ベンラファキシン ＋ ミルタザピン
という2種類の抗うつ薬の併用を指します。
日本ではベンラファキシンはイフェクサーSR、ミルタザピンはリフレックス、レメロンなどの商品名で知られています。
「カリフォルニア・ロケット燃料」という呼び方はあくまで俗称であり、診療ガイドラインに正式な治療法の名称として掲載されているわけではありません。
また、「カリフォルニア」という名前がついているからといって、カリフォルニア州でのみ行われている治療という意味でもありません。
異なる作用機序を持つ2種類の抗うつ薬を組み合わせることで、セロトニンとノルアドレナリンの神経伝達を複数の方向から調節するという薬理学的な考え方が背景にあります。
ベンラファキシンは、SNRIと呼ばれる抗うつ薬です。
SNRIは、
という神経伝達物質の働きを調節する抗うつ薬です。
うつ病では「セロトニンが単純に不足しているからうつ病になる」というほど単純ではありませんが、セロトニンやノルアドレナリンを含む複数の神経回路が、気分、意欲、不安、睡眠、集中力などに関係していると考えられています。
ベンラファキシンは主としてセロトニン再取り込み阻害作用を持ち、用量や血中濃度などによってノルアドレナリン系への作用も強くなっていきます。
そのため、
などを伴ううつ病に使用される薬の一つです。
一方、ミルタザピンは、SSRIやSNRIとは少し違った仕組みを持つ抗うつ薬です。
ミルタザピンは神経細胞にあるα2アドレナリン受容体などに作用し、ノルアドレナリンやセロトニン系の神経伝達を調節します。
さらに、
などにも作用します。
特にヒスタミンH1受容体への作用があるため、眠気が出ることがあります。
そのため、うつ病に加えて、
といった症状がみられる場合に、薬の特徴を考慮して選択されることがあります。
一方で、眠気、食欲増加、体重増加などが問題になる場合もあります。
ベンラファキシンとミルタザピンは、同じ抗うつ薬でも作用の仕組みが異なります。
ベンラファキシンは神経伝達物質の再取り込みを抑える方向から作用します。
一方、ミルタザピンは受容体を介してセロトニン・ノルアドレナリン系の神経伝達を調節するという別の方向から作用します。
そこで、
ベンラファキシン
↓
セロトニン・ノルアドレナリン系を調節
＋
ミルタザピン
↓
別の受容体機序からセロトニン・ノルアドレナリン系を調節
＝異なる方向から抗うつ作用を高められるのではないか
という発想が生まれました。
薬理学的には非常に興味深い組み合わせです。
この「複数方向からアクセルをかける」ようなイメージから、強力な推進力を持つロケットになぞらえてCalifornia Rocket Fuelという名称が知られるようになりました。
ただし、薬の作用機序から「効きそう」と考えられることと、実際の臨床試験で「他の治療より明らかによく効く」ことは別問題です。
ここがこの治療を理解するうえで最も重要なポイントです。
カリフォルニア・ロケットを語る際によく取り上げられる研究の一つが、米国で行われた大規模なうつ病治療研究STAR*Dです。
STAR*Dは、「最初の抗うつ薬で改善しなかった患者さんに、次にどのような治療を行うべきか」を段階的に検討した非常に有名な研究です。
その中で、すでに複数の抗うつ薬治療を行っても十分な改善が得られなかった患者さんを対象に、
が比較されました。
結果として、HAM-Dという評価尺度による寛解率は、
トラニルシプロミン：約6.9％
ベンラファキシン＋ミルタザピン：約13.7％
でした。
数字だけを見るとベンラファキシン＋ミルタザピンの方が高く見えますが、統計学的に有意な差ではありませんでした。
一方、忍容性や食事制限の必要性などを含めると、ベンラファキシン＋ミルタザピンには実際の臨床で扱いやすい面があると考察されました。
ここで重要なのは、この研究が「カリフォルニア・ロケットが非常によく効いた」という研究ではないことです。
むしろ、何度も抗うつ薬治療を行っても改善しなかった高度な治療抵抗性うつ病では、どの治療を選択しても寛解に至る割合は高くなかったという点も重要です。
さらに重要なのが、2011年に報告されたCO-MED研究です。
この研究では665人のうつ病患者さんを対象に、
が比較されました。
12週間後の寛解率は、
エスシタロプラム＋プラセボ：38.8％
エスシタロプラム＋ブプロピオン：38.9％
ベンラファキシン＋ミルタザピン：37.7％
でした。
つまり、ベンラファキシン＋ミルタザピンが単剤中心の治療より優れているという結果にはなりませんでした。
さらに、ベンラファキシン＋ミルタザピン群では、有害事象の負担がやや大きいという結果も報告されています。
「2種類使えば1種類より強く効く」と単純には言えないことが分かります。
「それでは、すでにSSRIやSNRIを飲んでいる人にミルタザピンを追加したらどうなのか」という疑問もあります。
これについて検討した代表的な研究が、英国で行われたMIR trialです。
SSRIまたはSNRIを十分な期間使用しても抑うつ症状が残っている患者さん480人を対象に、ミルタザピンを追加した群とプラセボを追加した群が比較されました。
12週間後、ミルタザピンを追加した群の方が抑うつ症状の数値はわずかに良好でしたが、その差は小さく、研究者らは臨床的に重要な利益を示す説得力のある証拠は得られなかったと結論づけています。
したがって、
「SSRI・SNRIで改善しないなら、とりあえずミルタザピンを追加すればよい」
というほど単純ではありません。
これまでにどの薬をどの程度の量・期間使用したのか、症状の種類、睡眠、食欲、副作用、双極性障害の可能性、身体疾患、併用薬などを考慮して判断する必要があります。
ここまで読むと、「それなら全く使う意味がないのでは？」と思うかもしれません。
しかし、そういうわけでもありません。
臨床試験で平均すると単剤を明確に上回らなかったとしても、すべての患者さんが平均値通りに反応するわけではないからです。
うつ病は非常に多様な病気です。
同じ「うつ病」という診断でも、
など症状はさまざまです。
これまでの抗うつ薬への反応や副作用も一人ひとり違います。
そのため、通常の抗うつ薬治療を適切に行っても十分な改善がみられず、症状や副作用の特徴などを考慮した結果として、異なる作用機序を持つ抗うつ薬を組み合わせることがあります。
重要なのは、
「カリフォルニア・ロケットだから処方する」のではなく、その患者さんにとって併用する合理的な理由があるかを考えること
です。
抗うつ薬を2種類使用すれば、作用が増える可能性がある一方で、当然ながら副作用の種類や負担が増える可能性もあります。
ベンラファキシンでは、
などがみられることがあります。
ミルタザピンでは、
などが問題になることがあります。
併用する場合には、「効果が増えるか」という点だけを見るのではなく、その人にとって効果と副作用のバランスが取れているかを継続的に確認する必要があります。
セロトニン系に作用する薬を複数使用する場合には、まれではありますがセロトニン症候群にも注意する必要があります。
セロトニン症候群とは、セロトニン神経系の作用が過剰になった際に起こることがある状態です。
症状として、
などが現れることがあります。
必ず起こるものではありませんが、抗うつ薬だけでなく、他の薬にもセロトニン系へ作用するものがあります。
そのため、精神科以外で処方されている薬、市販薬、サプリメントなども含めて、服用しているものを主治医や薬剤師に伝えておくことが重要です。
ベンラファキシンについて特に知っておきたいのが、中止時の症状です。
抗うつ薬は依存性薬物とは異なりますが、長期間服用していた薬を急に中止すると、身体が薬のない状態へすぐには適応できず、さまざまな症状が出る場合があります。
ベンラファキシンでは、
などの中止症状が現れることがあります。
そのため、
調子が良くなったから今日からやめる
副作用が気になるから突然やめる
という自己判断での中断は避け、減量・中止については主治医と相談することが大切です。
抗うつ薬治療では、もう一つ重要な点があります。
それが双極性障害です。
うつ状態で受診した患者さんの中には、後から詳しく経過を確認すると、
などがあり、実際には双極性障害のうつ状態だったと分かることがあります。
抗うつ薬を使用した後に、
睡眠時間が極端に短くなった
妙に元気になりすぎた
考えが次々と浮かんで止まらない
活動量や買い物が急激に増えた
といった変化がみられた場合、「薬がすごく効いた」と判断するのではなく、軽躁状態・躁状態への変化が起きていないかを評価する必要があります。
抗うつ薬を併用する前に意外に重要なのが、本当にこれまでの治療が無効だったのかという確認です。
「抗うつ薬を飲んだけれど効かなかった」という場合でも、詳しく確認すると、
ということもあります。
薬を追加することだけが解決策ではありません。
診断、服薬状況、治療期間、生活環境、睡眠、心理社会的ストレスなどを改めて整理することも、治療抵抗性うつ病を考えるうえで重要です。
最初の抗うつ薬で十分な改善が得られなかった場合、治療の選択肢は「抗うつ薬をもう1種類追加する」だけではありません。
状態に応じて、
など、さまざまな方法があります。
難治性のうつ病では、さらに専門的な治療が検討されることもあります。
NICEのうつ病診療ガイドラインでも、抗うつ薬の効果が不十分な場合に異なるクラスの抗うつ薬を追加することは選択肢の一つとされていますが、同時に副作用の負担が増える可能性を説明すること、必要に応じて専門的な精神科診療を検討することが示されています。
つまり、抗うつ薬併用は「次は必ずこれ」という一律の治療ではなく、複数の選択肢の一つです。
「カリフォルニア・ロケット燃料」という名称は、とても印象に残ります。
そのため、
普通の抗うつ薬とは別格なのではないか
難治性うつ病に非常によく効くのではないか
最後の切り札なのではないか
という印象を持ちやすくなります。
しかし、現在までの臨床研究を考えると、そのように理解するのは適切ではありません。
大規模研究では、ベンラファキシン＋ミルタザピンが抗うつ薬単剤を一貫して大きく上回るという結果は示されていません。
むしろ、
「薬理学的には興味深く、特定の患者さんでは選択肢になり得るものの、誰にでも劇的に効く魔法の処方ではない」
と考えるのが現実的です。
カリフォルニア・ロケット燃料（California Rocket Fuel）とは、一般的にベンラファキシンとミルタザピンを組み合わせる抗うつ薬治療を指す俗称です。
異なる作用機序を持つ抗うつ薬を組み合わせることで、セロトニン・ノルアドレナリン系に複数の方向から作用するという薬理学的な考え方があります。
しかし、
という点を理解しておく必要があります。
うつ病の治療で最も重要なのは、薬の名前や「強さ」だけではありません。
どのような症状が残っているのか、これまでどの薬をどれくらい使用したのか、副作用はどうだったのか、睡眠や食欲はどうか、双極性障害など別の病気の可能性はないか、環境ストレスはどうかなどを総合的に考える必要があります。
抗うつ薬を使用しているものの十分に改善しない場合には、「もっと強い薬にしてほしい」と考える前に、現在の治療内容を主治医と一緒に整理してみることが大切です。
また、現在ベンラファキシンやミルタザピンを服用している方は、インターネット上の情報を見て自己判断で追加、増量、減量、中止することは避け、必ず主治医へ相談してください。
🏥 受診を検討していただきたい場合
気分の落ち込みや意欲低下、不眠、不安などが続いている場合や、抗うつ薬を服用しているものの十分な改善が得られていない場合には、精神科・心療内科でご相談ください。
薬を増やすことだけを目的とするのではなく、これまでの治療経過、現在の症状、生活状況、副作用などを整理しながら、その方に合った治療方法を検討していくことが大切です。
1. McGrath PJ, Stewart JW, Fava M, et al. Tranylcypromine versus venlafaxine plus mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression: a STAR*D report. American Journal of Psychiatry. 2006;163(9):1531-1541. doi:10.1176/ajp.2006.163.9.1531
2. Rush AJ, Trivedi MH, Stewart JW, et al. Combining medications to enhance depression outcomes（CO-MED）: acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study. American Journal of Psychiatry. 2011;168(7):689-701. doi:10.1176/appi.ajp.2011.10111645
3. Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D, et al. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial. BMJ. 2018;363:k4218. doi:10.1136/bmj.k4218
4. National Institute for Health and Care Excellence（NICE）. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222. 2022.
※本記事は一般的な医学情報の提供を目的としたものであり、個別の診断や治療を行うものではありません。薬の開始・変更・増量・減量・中止については、必ず主治医にご相談ください。
