心療内科 日吉心のクリニック

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こころのお薬について

抗うつ薬

そもそも抗うつ薬とは何か

なんとなく、「うつ病・うつ状態などの治療に用いられる薬」という漠然としたイメージでとらえられている抗うつ薬ですが、正確な定義づけは意外に簡単ではありません。あえて、薬剤の作用メカニズムから説明するとすれば、「神経伝達物質であるセロトニン・ノルアドレナリン・ドーパミンの脳内活性を高める薬」という表現に落ち着きます。(神経伝達物質については医療コラムでもご紹介しています。)うつ病・うつ状態とは、脳内の神経伝達物質であるモノアミン類(セロトニン・ノルアドレナリン・ドーパミン)が不活発になった状態ですから、抗うつ薬でこれらの神経伝達物質を活性化できれば症状が改善するというわけです。

 

歴史:抗うつ薬は偶然から見つかった

最初に有効な抗うつ薬として見つかったのは、MAO阻害剤(モノアミン酸化酵素阻害剤=神経伝達物質であるモノアミン類の分解を妨げることでモノアミン濃度を高める薬)でした。当初は、抗うつ効果が期待されていたわけではなく、あくまでも結核治療が目的だったのですが、「結核とうつ病を併発した患者さんに対して、モノアミン酸化酵素阻害作用を持つお薬を投与したところ、なぜかうつ病が改善した」という予想外の出来事が起こったわけです。この偶然から、「うつ病とは、脳内のモノアミンが不足した状態なのでは?」という仮説(うつ病のモノアミン仮説)が生まれました。50年以上経過した現代においても、うつ病の原因と治療を語る上で、避けては通れない仮説となっています。(安全性の理由から、現在はMAO阻害剤をうつ病治療に用いることはありません。)

 

日本で用いられている抗うつ薬

三環系抗うつ薬

以下のような化学構造をとるため、三環系抗うつ薬と呼ばれます。

抗うつ薬ではなく、抗精神病薬(幻覚などを抑える薬)を開発する目的で合成したはずの化学物質が、期待していた抗幻覚作用を持たず、なぜか抗うつ作用を発揮した、というのが三環系抗うつ薬の誕生秘話です。50年以上前に思いがけない偶然から生まれた古典的な抗うつ薬ですが、今でも現役で活躍している息の長いお薬です。セロトニン・ノルアドレナリンの脳内活性を上げる効果に優れる反面、新しいタイプの抗うつ薬に比べて、便秘・口の渇き・立ちくらみ・排尿障害、体重増加などの副作用が現れやすい傾向があるため、用量には注意が必要です。(これらの副作用は、抗コリン作用、α1阻害作用、H1阻害作用が原因ですが、他の記事であらためて説明させていただきます。) 副作用というとネガティブな響きがありますが、便秘を逆に利用してストレス性の下痢を和らげたり、排尿を抑える作用を利用して夜尿症の治療薬としても用いられます。使う状況によって「副作用」が「効果」に早変わりしますので、こころの治療薬に精通した医師にご相談ください。

【日本で処方可能な三環系抗うつ薬】

クロミプラミン(アナフラニール)
ノルトリプチリン(ノリトレン)
アミトリプチリン(トリプタノール)
アモキサピン(アモキサン)
イミプラミン(トフラニール、イミドール)
トリミプラミン(スルモンチール)
ロフェプラミン(アンプリット)
ドスレピン(プロチアデン)

※ (  )内は商品名

 

四環系抗うつ薬

化学構造上、環状構造が4つあるため、四環系抗うつ薬と呼ばれています。シナプス前のα2受容体(=神経伝達物質の放出にブレーキをかけるシステム)を抑制することで、ノルアドレナリンを主とする神経伝達物質の脳内活性を高めます。効果発現が早いとの報告もありますが、抗うつ作用そのものはマイルドです。三環系抗うつ薬で問題となりやすい便秘・口渇などの副作用は、三環系抗うつ薬よりも軽微です。四環系抗うつ薬は眠気が出やすいことが特徴ですが、この性質を逆手に利用することで、睡眠を補助する薬としても活躍しています。

【日本で処方可能な四環系抗うつ薬】

マプロチリン(ルジオミール、クロンモリン、マプロミール)
ミアンセリン(テトラミド)
セチプチリン(テシプール)

※ (  )内は商品名

 

選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)

selective serotoin reuptake inhibitorの略称で、SSRIと呼ばれています。三環系抗うつ薬の副作用(便秘・口の渇き・立ちくらみ・排尿障害、体重増加など)を克服することを目的として開発された経緯があります。もっぱらセロトニンの脳内活性を高める一方、ノルアドレナリンを活性化する作用は無いため、当初は「セロトニン・ノルアドレナリン両方を高める三環系抗うつ薬に比べて治療効果が弱まるのではないか」との懸念を持たれていました。しかし、その後の調査・研究によれば、重症例を除けば、三環系抗うつ薬と効果は同等であるとの結果に落ち着いています。大量服用時の安全性については三環系抗うつ薬(15日分の大量服薬で致死量に相当)よりも明確に優れることから、その後は、うつ病治療の選択肢として主要な位置を占めるに至っています。日本においては、うつ病・うつ状態以外にも、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害など、セロトニン機能低下が絡む精神疾患全般に用いられていますが、海外に目を向ければ、神経性大食症、肥満、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不機嫌障害(premental dysphoric disorder:PMDD)など、さらに広範囲で治療に応用されています。副作用については、投与開始2週間以内に、吐き気などの消化器症状が出やすいことが特徴的ですが、ほとんどは一過性であり、1週間以内に自然消退します。吐き気止めを一時的に併用することで服薬を継続するのが一般的ですが、あまりにも吐き気が激しかったり、下痢を併発する場合は、無理をせず中止することをお勧めしています。

【日本で処方可能なSSRI】

フルボキサミン(デプロメール、ルボックス)
パロキセチン(パキシル、パキシルCR)
セルトラリン(ジェイゾロフト)
エスシタロプラム(レクサプロ)

※ (  )内は商品名

 

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)

serotonin-noroadrenarine reuptake inhibitor の略称で、SNRIと呼ばれています。多くの三環系抗うつ薬のように、脳内のセロトニン・ノルアドレナリンの活性を上げる作用を持っており、うつ病・うつ状態にとどまらず、糖尿病性神経障害・線維筋痛症・慢性腰痛症・変形性関節症などに伴う疼痛に対しても用いられています。(セロトニンとノルアドレナリンは、下降性痛覚経路を調節して疼痛を和らげる作用を持っているためですが、これについては別の機会に触れたいと思います。)例えばアメリカに目を向けると、ベンラファキシンが全般性不安障害(GAD)、社会不安障害(SAD)に対して認可されているように、日本よりも適応の範囲は広い状況にあります。副作用については、三環系抗うつ薬で見られるような口渇・便秘は少ない反面、前立腺肥大に伴う排尿困難を強めてしまいます。そのため、前立腺肥大症を持つ方には禁忌(=使用してはいけない)とされています。とりわけ40代以上の男性が服用する場合、服用開始後の排尿状態(排尿困難や頻尿)に気をつけていただく必要があります。

【日本で処方可能なSNRI】
ミルナシプラン(トレドミン)
デュロキセチン(サインバルタ)
ベンラファキシン(イフェクサー)

※ (  )内は商品名

 

セロトニン2アンタゴニスト/再取り込み阻害薬(SARI)

serotoin-2 antagonist / reauptake inhibitor、略して、SARIに分類される抗うつ薬です。作用メカニズムの詳細は省きますが、「三環系抗うつ薬ほどのセロトニン再取り込み阻害作用は無いものの、シナプス後部でのセロトニン2受容体への阻害作用は強い」といわれる薬剤です。日本ではトラゾドンが処方可能ですが、率直なところ、抗うつ作用そのものはかなりマイルドであるため、実際の診療においては、「眠気の副作用を利用して睡眠薬がわりに使うことが多い薬」という位置づけに留まります。とはいえ、耐性・依存性が起こり得るベンゾジアゼピン系睡眠薬のかわりに、耐性・依存性の無いトラゾドンを用いることで不眠症が解決することもあるため、「地味ではあるが、使えなくなると困る薬」です。

【日本で処方可能なSARI】

トラゾドン(レスリン・デジレル)

※ (  )内は商品名

 

ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)

Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressantで、NaSSAと略されます。シナプス前のα2受容体(=神経伝達物質の放出にブレーキをかけるシステム)を抑制しつつ、シナプス後部の5-HT1A受容体を適切に刺激する、という2つのメカニズムが抗うつ作用につながります。構造的には、四環系抗うつ薬に似ていますが、H1受容体の阻害作用(抗ヒスタミン作用)が強いため、眠気が出やすいという特徴があります。うまく利用すれば不眠の改善につながりますが、血液中の半減期が31時間と長いため、翌日の日中に眠気が持ち越すこともあります。つまり、不眠が改善すれば「治療効果」ですし、翌日に持ち越してしまえば「副作用」ということになります。また、食欲亢進という副作用も起こり得ますが、食欲不振という症状に対して用いれば、「治療効果」にもなり得ます。そのため、メリットが最大となるような適切な用量を、試行錯誤しながら探る必要があります。(経験上、個人差が非常に大きいです。)いずれにせよ、翌日への持越しが強いようでは服薬を続けるデメリットの方が大きくなりますから、最初はごく少量から開始することをお勧めします。

【日本で処方可能なSARI】

ミルタザピン(リフレックス・レメロン)

※ (  )内は商品名

 

スルピリド(ドーパミン受容体拮抗薬)

そもそも、スルピリドはドーパミンの神経伝達を抑える薬剤であるため、脳内のドーパミン活性が逆に低下しそうですが、少量を用いた場合に限り、ドーパミン活性はむしろ増強されます。「少量のスルピリドは、シナプス前のドーパミン受容体(=ドーパミン放出にブレーキをかけるシステム)のみを阻害するため、神経終末からのドーパミン放出が逆に増加する」ことがその理由と考えられています。少量のスルピリドは、ドーパミン機能を高めることで意欲・食欲を改善させる作用が期待されますが、用量が増えるにつれ、ドーパミン神経系が抑制されることによる副作用(無月経・乳汁分泌・パーキンソン症候群など)が出現します。脳内のドーパミン機能を高めたい、という理由で増量するのは、薬効からも副作用からも逆効果ですから、注意が必要です。

 

(文責:日吉心のクリニック 新開)

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